当波斯帝国西部的半壁山河沦丧之后，大流士三世曾向马其顿人发起息兵求和，却遭到了亚历山大二世的拒绝。他眼里的征程并不是一个扩大版的提洛联盟，而是席卷了整个希腊和波斯的大帝国。为此，亚历山大二世于公元前331年率军出埃及，并穿越戈兰高地（今天以色列与叙利亚接壤处），进入西亚峡谷带（包罗约旦河、死海、阿拉伯谷地等）的东侧，并沿着尼罗河三角洲与两河道域的传统商路前行，绕过了荒野地带，直抵亚美尼亚高原南侧山麓和两河上游地带。

马其顿部队起首来到商路与幼发拉底河交汇，这里的都市名叫尼科福留姆，也就是今天的拉卡。从此亚历山大二世并未沿河南下至美索不达米亚平原要地（即巴比伦国故土），而是率先抵达了北方阵势较高的亚述故土，并节制了此处修筑的“波斯御道”东段。旋即来到了阶梯与底格里斯河交汇处，即亚述帝国故都尼尼微（今天的伊拉克摩苏尔）。此处乃两河道域的派别，亦是进入伊朗高原的关卡，以是大流士三世不得不屯集重兵驻守尼尼微，意图以防止姿态耗损敌手。两边最终在尼尼微东北方不远处的高加米拉地域产生征战，即高加米拉之战。

尽量输掉了伊苏斯之战，可是推罗的腓尼基人和加沙的阿拉伯人照旧迟缓了亚历山大征伐的脚步，给了波斯人以喘气的机遇。在这段时刻里，大流士三世从头招兵买马，再度组建起一支十万人阁下的部队。不外，因为是对帝国各省逼迫命令征兵的，波斯部队来历伟大，即便大流士三世对军械、实习等举办了较大幅度的改良，乃至从印度河道域征集了战车，但依然难以办理因帝国前期颓势而呈现的军心分散之象。对较量而言，马其顿部队固然同样来历伟大，但希腊诸城邦部队阔别故土，在配合说话文化的浸染下反而更具有凝结力。至于腓尼基、埃及等其后插手的兵源，更早已震动于马其顿的威势，强项的跟随阁下。最终高加米拉战争照旧以波斯部队惨败、大流士三世避难而了却。

尾声：锡尔河之战、海达斯佩斯河会战

跟着高加米拉战争的胜利，马其顿乘胜南下，轻取巴比伦，占波斯国都苏萨，随后进入伊朗高原，打破波斯波利斯山口，洗劫波斯古都波斯波利斯，而后又敏捷北上奔袭米底首府埃克巴坦。没过多久，亚历山大二世抵达里海，而大流士三世却被部属弑杀，波斯帝国殒命，亚历山大帝国创立。

从此，亚历山大二世继承东征，先是穿越兴都库什山脉进入中亚，并在锡尔河之战中击溃斯基泰人（又称塞种人、西徐亚人），尔后又被印度河吸引，转而颠末开伯尔山口侵袭印度河上游地域，并在海达斯佩斯河会战中击败了印度波鲁斯王国的部队。从此，因为瘟疫横行，加上军中厌战情感严峻，亚历山大二世抉择从水陆两个线路撤回巴比伦，东征竣事。

综上所述，亚历山大东征的基本源于腓力二世改良，从此依附更为精锐、机动的部队，亚历山大二世开启了征伐波斯的过程。在东征进程中，亚历山大按照马其顿部队和差异地形情形、地缘状况做出因时制宜的行军陈设和计谋决议，而且在统治差异被征服地缘板块的时辰颇具政治才气。正因云云，人们将亚历山大二世尊称为“大帝”，亚历山大大帝也因此成为欧洲四雄师事统帅之首。